☆抗生物質の危機(2) 〜魔法の終わる時〜

 ペニシリンをはじめとする抗生物質が感染症の治療に革命を起こし、長いこと人類を苦しめてきた疫病の数々が影を潜めた−−というところまでを前回お話しました。しかし人類が安心したのも束の間、細菌は素早く逆襲を開始しました。抗生物質の効かない「耐性菌」が出現してきたのです。

 ペニシリン以前から用いられていた化学療法剤として、サルファ剤があります。このサルファ剤は終戦直後の日本で赤痢が流行した際、有効な治療薬としてあちこちで多用されました。ところがしばらくしてサルファ剤の効かない赤痢菌が出現し始め、1950年頃にはもはや赤痢菌の80%がサルファ剤耐性菌となってしまったのです。他の病原菌でも事態は同様で、現在では医療の現場でサルファ剤が使われることはほとんどありません。

サルファ剤の一種、スルファニルアミド

 この赤痢の流行はストレプトマイシン、クロラムフェニコール、テトラサイクリンといった抗生物質の投入によってほぼ食い止められ、赤痢による死亡率は大幅に低下しました。ところが1957年頃から赤痢菌はこれらの薬剤に対しても耐性を獲得し始め、後に導入されたアンピシリン(ペニシリンを改良したもの)やカナマイシンさえ効かない、六剤耐性菌というものまでが出現したのです。その後赤痢だけでなく、腸チフスや淋病、化膿菌などあらゆる菌に次々と耐性菌が現れ、抗生物質の地位は揺らぎ始めました。

 しかし実際のところ「耐性」の正体は何なのでしょうか?例えばペニシリン耐性菌を調べてみたところ、彼らは「β-ラクタマーゼ」という酵素を作っていることがわかりました。前項で、ペニシリンの活性の元はβ-ラクタムという4員環部分にあるといいましたが、β−ラクタマーゼはこのβ-ラクタムを破壊し、無効にしてしまうのです。この他の抗生物質に対しても、細菌はこれを化学変換したり、自分自身の構造を変えたりして対抗していることがわかっています。一体どこからこんな仕掛けを持ち出してくるのか、自然の仕組みはまさに驚異に満ち満ちています。こうした耐性の広がりにより、黄色ブドウ球菌では98%、肺炎球菌でも37%がペニシリンに耐性になってしまっているといいます。

 多剤耐性菌の出現メカニズムについても驚くべきことがわかりました。耐性菌は一剤ずつ順番に耐性を獲得するのではなく、一挙に多剤耐性となるための遺伝子を種の壁を超えてお互いにやりとりし、耐性を広げていたのです。たとえば四剤耐性大腸菌と普通の赤痢菌を混ぜておくと、やがて耐性遺伝子が受け渡され、赤痢菌も四剤耐性になってきます。抗生物質という多数の「魔法の弾丸」を手に入れて勝ち誇っていた人類に対し、細菌たちは弾丸の種類だけ「防弾チョッキ」を用意し、さらにそれを量産して友軍に横流しすることまでしていたのでした。


 人類の側も決して手をこまねいているわけではなく、次々に新しい抗生物質を開発しては戦線に投入し、懸命の戦いを続けています。しかし新たな抗生物質を開発しても開発しても耐性菌は出現し、そのいたちごっこには限りがありません。皮肉なことに、こうした抗生物質の乱用こそが耐性菌の蔓延の原因となっているとも言われています。抗生物質が使用されるたびにほとんどの細菌は死滅しますが、耐性を持ったものだけが生き残り、増殖してしまうからです。家畜の飼料に混ぜたり、病気のたびに「念のため」と抗生物質は安易に使用されており、一説には、現在使用されている抗生物質の半分から3分の1は実際には不必要なものであるとも言われています。実は我々自身こそが「弱い菌を滅ぼし、強い菌をいっそう鍛えている」のにほかなりません。

 こうした耐性菌の中で、現在最も問題になっているのが、「メチシリン耐性ブドウ球菌」(MRSA)です。メチシリンはβ-ラクタマーゼによって分解されにくい、耐性菌に強い抗生物質として登場しましたが、これさえも効かないブドウ球菌がMRSAです。MRSAは抗生物質が多用される大病院などで多く発生し、「院内感染」として大きな問題になっています。

メチシリン

 現在、MRSAに対して安心して使える抗生物質はバンコマイシンのみです。バンコマイシンは下に示すような複雑な化合物で、1956年の登場以来40年以上も耐性菌が出現せず、人間側の「最後の切り札」としての地位を守り続けてきました。

バンコマイシン

 しかしこの最後の壁も崩される時がやってきました。1997年、ついにバンコマイシン耐性腸球菌(VRE)の出現が報告されたのです。これが蔓延し始めると、もはや人類側には自信をもって使えるカードはありません。「鉄のゴールキーパー」と思われていたバンコマイシン敗退のニュースは、世界の医学界に大きな衝撃を与えました。その後もさらにバンコマイシンに耐性を持つ菌が次々と見つかってきています。

 幸いVREは病原性が低く、これによる感染症は今のところさほど大きな問題にはなっていません。ただし、人為的な遺伝子操作によってこうした耐性を他の菌に組み込むことは、原理的には可能です。もし悪意ある者が、遺伝子操作で炭疽菌やペスト菌を「強化」し、それをテロに用いてきたらどうなるか……。考えるだけで背筋が寒くなってくるのは、おそらく筆者だけではないことでしょう(注:2002年、ついに病原性の高いバンコマイシン耐性ブドウ球菌VRSAが登場しました。VREから耐性がブドウ球菌に受け渡されたものと考えられています)。

 現在希望の星となっているのは、2000年春に登場したリネゾリドという薬剤です。これは完全に人工合成の化合物で、今まで知られている抗生物質とは全く違った機構によって細菌の増殖を抑えます。こうした完全に新規な抗生物質の登場は35年ぶりのことで、それだけに細菌にとっては「未知の敵」の出現であるわけです。

リネゾリド

 期待の新星であるリネゾリドですが、なんということか使用開始から半年ほどで早くも耐性菌が出現してしまっています。実際にリネゾリド耐性菌が臨床の現場で問題になってくるのはまだまだ先のことと思われますが、「切り札」として使える期間を少しでも長くする工夫が必要です。こうした観点から日本では厚生労働省の指示により、リネゾリドの使用はVRE感染症のみに許可されています(アメリカでは有効な細菌すべてに使用可)。これは、耐性菌の出現を遅らせるためには極めて賢明な措置であると思います。せっかくの新兵器も、不必要に見せびらかしていたのでは敵に「研究」されて、弱点を突かれる時期を早めるだけでしょう。


 抗生物質の歴史を概観してきました。どのような抗生物質といえども耐性菌が出現しないということはありえず、放置すれば「どんな薬剤も効かない、治療のしようが全くない感染症」がいつか出現します。今のところできるのは、なんとか工夫して「その日」がやってくるのを一日でも先延ばしにすることだけです。

製薬会社にとっては、抗生物質は薬価が安く認可もされにくい上、すぐに耐性菌が出現してくるので、研究費を注ぎ込んでも「割りに合いにくい」薬です。また、患者の減少により、赤痢や結核の患者を一度も診たことがない若い医者も増えています。こうした状況について、元東大医科学研究所教授の吉川昌之介氏は「今、日本では、病原細菌学を専攻する後継者が極端に不足している。抗菌剤への過信とその無批判な濫用が、医者にも患者にも、細菌感染症の恐ろしさをすっかり忘れさせてしまった。細菌感染症はなくならない」と述べています。いずれにしろ、感染症医療を取りまく環境はお寒い限りです。

 病気のない世界は人類が地球上に出現して以来の夢でした。抗生物質という魔法の薬の出現によりそれはいったん実現したかに見えましたが、その魔法が解ける時は間近に迫っています。人類と病気との宿命の戦いはこれからもまだまだ続き、残念ながらそれは終わりの見えない戦いであるようです。

 

 参考文献

 「薬の話」 山崎幹夫著 中公新書

 「細菌の逆襲」 吉川昌之介著 中公新書

 「医薬品の化学と作用」 藤井喜一郎著 薬業時報社

 「パソコンで見る動く分子事典」 本間善夫・川端潤著 講談社ブルーバックス

 「ゲノム創薬で抗生物質を設計する」 K.C.ニコラウ、C.N.C.ボディ 日経サイエンス2001年8月号

 関連項目:
 古代洞窟よりの福音・セルヴィマイシン
 次代の切り札?プラテンシマイシン(ブログ版)

 有機化学のページに戻る